Oncologia molecolare

Per “tumore” o “neoplasia” si intende una condizione patologica caratterizzata dalla proliferazione incontrollata di cellule che, a causa di alterazioni del loro patrimonio genetico, perdono il controllo proliferativo e acquisiscono la capacità di infiltrarsi nei tessuti dell’organismo alterandone la struttura e il funzionamento.

Quali sono le cause del tumore? Perché ci si ammala?

L’eziopatogenesi (la causa) dell’insorgenza delle neoplasie è certamente multifattoriale, coesistendo nello stesso soggetto da una parte fattori di rischio costituzionali (genetici) e dall’altro fattori di rischio ambientali intesi non solo come carico tossico, ma anche come agenti capaci di alterare la struttura del DNA (mutageni) e come regolatori dell’espressione genica (fattori epigenetici).

Sono ereditari?

Non sempre. Nel 70-80% dei casi i tumori sono “sporadici”, cioè si manifestano nella popolazione generale senza che ci siano casi familiari né condizioni che facciano sospettare la presenza di un chiaro fattore predisponente su base genetica. In tali casi la causa della neoplasia risiede in varianti geniche (mutazioni) avvenute per caso a livello di cellule somatiche, capaci di crescere incontrollatamente e di infiltrare i tessuti adiacenti estendendosi all’organo, all’apparato e all’intero organismo (metastasi). Nel 15-20% dei casi il tumore è “familiare”, ovvero riscontrato in diverse persone della famiglia. La familiarità costituisce un fattore di rischio prevalentemente dovuto a fattori ambientali (condivisione di fattori di rischio ambientali comuni come abitudini di vita, dieta, inquinanti, ecc…), senza che vi sia una specifica alterazione genetica predisponente alla malattia. Tali varianti si riscontreranno solo nelle cellule neoplastiche.
Nel restante 5-10% dei casi si tratta di tumori “ereditari”, sebbene questa percentuale dipenda dal tipo di tumore: ad esempio, nel tumore della mammella il 5-10% dei casi sono ereditari, nel carcinoma ovarico quasi il 23%. I tumori ereditari insorgono da mutazioni del DNA delle cellule germinali (gameti) e pertanto potranno essere trasmesse alla progenie. Il soggetto che ha ereditato una mutazione germinale sarà geneticamente predisposto ad ammalarsi, presenterà tale variante in tutte le cellule del suo organismo. La predisposizione genetica da sola non determina l’insorgenza della neoplasia, sono infatti necessarie ulteriori mutazioni che andranno a sommarsi esponenzialmente a quella germinale.

È possibile conoscere il proprio rischio di insorgenza neoplastica?

Certamente sì.
L’analisi mediante NGS consente di identificare le persone a rischio di insorgenza di una specifica neoplasia, sia che si tratti di test targettati sia estesi. In particolare è possibile ricercare la predisposizione genetica per i seguenti tipi di tumori:

  • Tumore alla Mammella: analisi dei geni ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, MRE11A, MUTYH, NBN, NF1, PALB2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53;
  • Tumori Ginecologici (Mammella/Ovarico/Utero): analisi dei geni ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, DICER1, EPCAM, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, SMARCA4, STK11, TP53;
  • Tumore al Colon-Retto: analisi dei geni APC, AXIN2, BMPR1A, CDH1, CHEK2, EPCAM, GALNT12, GREM1, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PMS2, POLD1, PTEN, SMAD4, STK11, TP53;
  • Tumore Gastrico: analisi dei geni APC, BMPR1A, CDH1, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, STK11, SMAD4, TP53;
  • Tumore al Pancreas: analisi dei geni APC, ATM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDK4, CDKN2A, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, SMAD4, STK11, TP53;
  • Tumore Prostatico: analisi dei geni ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, EPCAM, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, RAD51D, TP53;
  • Tumore alla Cute (Melanoma): analisi dei geni BAP1, BRCA2, CDK4, CDKN2A, MITF, PTEN, RB1, TP53;
  • Tumore Cerebrale/Sistema Nervoso: analisi dei geni AIP, ALK, APC, CDKN1B, CDKN2A, DICER1, EPCAM, HRAS, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, NF1, NF2, PHOX2B, PMS2, PRKAR1A, PTCH1, PTEN, RB1, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SUFU, TP53, TSC1, TSC2, VHL;
  • Tumore Renale/Tratto Urinario: analisi dei geni BAP1, CDC73, CDKN1C, DICER1, DIS3L2, EPCAM, FH, FLCN, GPC3, MET, MITF, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PTEN, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SMARCA4, SMARCB1, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WT1;
  • Feocromocitoma/Paraganglioma: analisi dei geni EGLN1, FH, KIF1B, MAX, MEN1, NF1, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, VHL;
    Tiroide: analisi dei geni APC, CHEK2, DICER1, PRKAR1A, PTEN, RET, TP53, MEN1, SDHB, SDHD.

A chi è indicato il test?

  • Persone con anamnesi familiare positiva (elevata e specifica incidenza di malattie neoplastiche nelle generazioni precedenti) sia per lo stesso tipo di neoplasia sia per tumori correlati,
  • soggetti affetti da tumori multipli;
  • tumori insorti in età giovanile.

Quali sono i benefici di tale test?

  • Identificazione dei soggetti a rischio di sviluppare una neoplasia;
  • possibilità di una diagnosi precoce del tumore;
  • miglior approccio terapeutico;
  • riduzione della mortalità.

Consulenza genetica oncologica

Quando è indicata?
In caso di neoplasie familiari o ereditarie. In tali casi la presa in carico della famiglia anche da parte dei genetisti garantirà la possibilità di effettuare la migliore prevenzione sanitaria.

La prevenzione sanitaria è l’insieme di tutte le misure utili a prevenire la comparsa, la diffusione e la progressione delle malattie, oltre che a limitare i danni irreversibili quando la patologia è in atto.
È possibile distinguere tre livelli di prevenzione:

  • Prevenzione primaria: consiste di fatto nella prevenzione dello sviluppo della patologia.
    Esempi di prevenzione primaria: vaccinazioni, cambiamento di comportamenti ad alto rischio (fumo, alcool, alimentazione, esposizione a sostanze genotossiche e tossiche), chemioprevenzione.
  • Prevenzione secondaria: consiste nella diagnosi e nel trattamento precoce, se possibile prima della comparsa dei sintomi, riducendo al minimo le conseguenze sfavorevoli.
    Ne sono esempi: programmi di screening (malattie metaboliche, ricerca di sangue occulto fecale, mammografia, assorbimetria a raggi X a doppia energia o DXA, PAP test, HPV-DNA test), tracciamento dei contatti, isolamento e cura di patologie infettive.
  • Prevenzione terziaria: consiste nell’insieme delle attività e degli interventi finalizzati a contenere e controllare gli esiti complessi di una patologia. Si occupa quindi di persone già malate, con malattie croniche o irreversibili, con l’obiettivo di limitare la comparsa di recidive, complicanze o di invalidità. Spesso la prevenzione terziaria si sovrappone alla terapia (ad esempio la dieta per una persona con diabete). Rientra nella prevenzione terziaria la riabilitazione intesa come il recupero dello stato funzionale il più normale possibile per un paziente che, come conseguenza di uno stato patologico o disfunzionale, presenta deficit e disabilità funzionali.
    I follow-up clinici, ematochimici, molecolari ove possibile e talora strumentali periodici (attento monitoraggio della glicemia, dei fattori della coagulazione, della pressione arteriosa, della funzionalità epatica e renale) nonché approccio terapeutico personalizzato (attività fisica, alimentazione personalizzata, chemioterapia, nutraceutica…) ne sono un esempio concreto.

Il genetista, ricorrendo alla prevenzione secondaria, potrà accertare se il paziente è portatore di una mutazione che predispone allo sviluppo di un tumore specifico e, in caso di positività del test, l’accertamento potrà essere esteso ai familiari del paziente, al fine di individuare i soggetti a rischio.
L’informazione genetica così ottenuta può apportare notevoli benefici quali:

  • l’identificazione dei membri di una famiglia che sono ad alto rischio di sviluppare il tumore;
  • l’organizzazione di un adeguato programma di controllo medico riservato ai soggetti ad alto rischio, in maniera tale da facilitare la diagnosi precoce all’insorgenza del tumore;
  • la conoscenza della possibilità di trasmissione delle mutazioni geniche alla progenie e l’individuazione dei soggetti figli, con mutazioni geniche germinali, ad alto rischio;
  • la valutazione di eventuali indicazioni a terapie di profilassi preventiva.

Come si effettua il test?
Il DNA genomico viene isolato dal campione biologico in esame. Successivamente, attraverso un processo tecnologico avanzato di sequenziamento del DNA, denominato Next Generation Sequencing (NGS), sono stati sequenziati completamente (whole exon sequencing, esoni e regioni introniche adiacenti, ± 5 nucleotidi), ad elevata profondità di lettura, i geni elencati in tabella 1, coinvolti nella maggior parte dei casi di predisposizione ereditaria allo sviluppo dei tumori sopra descritti.

Un risultato positivo non significa che il paziente a cui è stata riscontrata una mutazione svilupperà necessariamente il tumore, ma solamente che quel paziente ha una predisposizione a sviluppare il tumore, cioè possiede un rischio maggiore rispetto ad una persona che non presenta la specifica mutazione. Infatti, non tutte le persone che sono portatrici di mutazione sviluppano la patologia neoplastica; sebbene queste mutazioni aumentino notevolmente il rischio di insorgenza del tumore, questo non si sviluppa finché la copia normale del gene corrispondente non muti.

L’identificazione di una mutazione predisponente permette di stabilire un protocollo di controlli clinici ravvicinati e di valutare l’opportunità di interventi preventivi. Permette inoltre di estendere l’esame ad altri familiari a rischio. In questi ultimi l’analisi ha valore di test predittivo perché consente di distinguere, all’interno di queste famiglie, i soggetti portatori della mutazione dai non portatori, identificando gli individui che presentano un elevato rischio di tumore e coloro il cui rischio è paragonabile a quello della popolazione generale. In questo modo, i primi potranno essere avviati in maniera mirata a specifici programmi di sorveglianza, al fine di una diagnosi precoce o di profilassi, mentre i secondi potranno essere indirizzati ai controlli previsti per la popolazione generale.

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